19年后，印第安纳琼斯博士（HarrisonFord饰）再次启程，旨在将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中，归还圣物者将被赐予巨大力量。
　　在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前，这一切还只是传说。可奥克斯之后却不知何故丧失了心智，并落入苏联特工队的手中。为首的冷酷女间谍艾瑞娜（CateBlanchett饰）深深着迷于所谓的神秘力量，她胁迫琼斯一行人与其共同前往亚马逊流域，找寻失落的黄金城埃克托王国。
　　在秘鲁密林，琼斯等人和苏军展开酣畅淋漓的战斗，其间还伴随着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命威胁，在他们历经千难万险，最终踏入密室的那一刻，世界上最奇异的景象出现了……

　　故事设定于上世纪60年代，琼斯博士（哈里森·福特HarrisonFord饰）即将迎来退休，但来访的故人之女海伦娜（菲比·沃勒-布里奇PhoebeWaller-Bridge饰）却打破了他平静的生活，后者希望和他一同寻找能够改变历史走向的宝物“命运转盘”，这也唤起了一段尘封已久的回忆。在二战末期，琼斯曾与纳粹争夺过“命运转盘”。宛如宿命一般，如今他再次被卷入“命运转盘”的争夺，而纳粹的残余势力也卷土重来，觊觎着这件宝物。